Multippel sklerose (MS)

Internasjonal koordinerende forsker: Lars Bø

En randomisert klinisk studie for å sammenligne autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) versus alemtuzumab i MS (RAM-MS-studien https://helse-bergen.no/ram-ms)

HSCT er en lovende behandling for MS, men det finnes kun begrensede data fra randomiserte kliniske studier (RCT). En norsk helseteknologivurdering (HTA) bekreftet denne utfordringen og konkluderte med at det er behov for ytterligere studier (https://nyemetoder.no/metoder/autolog-stamcelletransplantasjon/). Haukeland universitetssjukehus har vært det nasjonale senteret for slik MS-behandling i Norge og organiserer for tiden en multisenter, internasjonal randomisert klinisk studie for å evaluere effekten og sikkerheten til autolog HSCT sammenlignet med standard høyeffektivitetsbehandling i MS (https://clinicaltrials.gov/ & NCT03477500). Studien er tverrfaglig og medfører et tett samarbeid mellom avdelingen for hematologi (forskerne Anne Kristine Lehmann og Aymen Ahmed), avdeling for transfusjonsmedisin og immunologi (forsker Einar Kristoffersen) og avdelingen for nevrologi (forsker Øivind Torkildsen).

Målet er å undersøke om HSCT er en sikker og effektiv terapi ved svært aktiv multippel sklerose sammenlignet med standard høyeffektivitetsbehandling samt å etablere tilstrekkelige bevis for å støtte rutinemessig bruk av HSCT i MS.

Det primære endepunktet for studien er andelen pasienter uten bevis for sykdomsaktivitet (NEDA) etter 2 år (96 uker) og videre etter 5 år (240 uker).

Foreløpig har rundt 45 pasienter blitt registrert i studien, og i løpet av de neste årene vil flere pasienter bli inkludert til maksimalt n = 100. Pasienter fra hele Norge kommer til Haukeland universitetsjukehus (HUS) for screening og randomisering. Randomiserte pasienter for HSCT blir behandlet på HUS, og personer med standard høyaktiv MS-behandling blir behandlet på ved de lokale sykehusene. Blodprøvetaking, bildebehandling og klinisk vurdering av de norske pasientene utføres på HUS. Pasientene følges først i to år og deretter i ytterligere tre år i forlengelsesfasen – tilsammen totalt 5 år. Pasienter rekrutteres også på sentre i Sverige, Danmark og Nederland.

Nyhetsbrev

Nyhetsbrev 01
Nyhetsbrev 02
Nyhetspost 1
Nyhetspost 2
Nyhetspost 3
Nyhetspost 4
Nyhetspost 5
Nyhetspost 6
Nyhetspost 7
Nyhetspost 8
Nyhetspost 9
Nyhetspost 10
Nyhetspost 11
Nyhetspost 12
Nyhetspost 14
Nyhetspost 15
Nyhetspost 17

Hovedforsker: Øivind Torkildsen

Ocrelizumab vs. rituximab off-label ved tidlig stadium av tilbakevendende MS: OVERLORD-MS-studien

B-lymfocytt deplesjonsterapiene (rituximab, ocrelizumab, ofatumumab) har vist seg å være svært effektive for behandling av MS. En veldig fersk norsk helseteknologivurdering (HTA) indikerer liknende behandlingseffekter fra rituximab og ocrelizumab, men sier klart at det er behov for flere data. Disse dataene bør helst komme fra en randomisert, klinisk studie (RKS) (https://nyemetoder.no/Documents/Rapporter/disease-modifying-treatments-for-relapsing- remitting-multiple-sclerosis-including-rituximab-hta-rapport-2019.pdf/). Rituximab har blitt brukt til behandling av revmatologiske sykdommer og hematologiske kreftformer siden 1998 og koster bare en brøkdel av ocrelizumab på grunn av utløpstiden. Hvis rituximab viser seg å ha liknende effekter som ocrelizumab, kan dette redusere de årlige kostnadene for MS-behandling betydelig og gi MS-pasienter tilgang til svært effektiv behandling på et tidligere tidspunkt. I denne studien har vi som mål å sammenligne effekten av og sikkerheten til rituximab med ocrelizumab for tidlig behandling av MS.

Målet med denne ikke-underlegenhetsstudien er å evaluere om rituximab har samme effekt og sikkerhet som ocrelizumab i behandlingen av nylig diagnostiserte MS-pasienter.

Det primære endepunktet i studien er andelen pasienter uten nye T2-lesjoner slått fast av magnetiske resonansbilder (MR) i 6. til 24. måned (to år).

Studien (https://clinicaltrials.gov/ & NCT04578639) er godkjent av Regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK) Vestlandet og Statens legemiddelverk. Den første pasienten vil bli inkludert i studien i slutten av oktober 2020 ved Haukeland universitetssjukehus.

Nyhetsbrev 1
Nyhetsbrev 2
Nyhetsbrev 3
Nyhetsbrev 4
Nyhetsbrev 5
Nyhetsbrev 6
Nyhetsbrev 7
Nyhetsbrev 8
Nyhetsbrev 9
Nyhetsbrev 10
Nyhetsbrev 11
Nyhetsbrev 12
Nyhetsbrev 13
Nyhetsbrev 14
Nyhetsbrev 15
Nyhetsbrev 16
Nyhetsbrev 17
Nyhetsbrev 18

 

Hovedforsker: Lars Bø

Studie av mesenkymale autologiske stamceller som regenerativ behandling for multippel sklerose (SMART-MS).

Det finnes for tiden ingen effektiv behandling for å fremme reparasjon av skade på sentralnervesystemet (SNS) forårsaket av multippel sklerose (MS) og derved reversere nevrologisk funksjonshemning. Mesenkymale stamceller (MSC) har potensial til å indusere neuronal reparasjon gjennom flere nevro-regenerative mekanismer, inkludert remyelinisering, immunmodulering og stimulering av endogene hjernestamceller. I denne studien tar vi sikte på å undersøke potensialet for regenerativ stamcellebehandling med MSC i MS og å øke forståelsen av de underliggende virkningsmekanismene.

Målet med denne studien er å vurdere om behandling med autolog stamcelleterapi fra benmarg er mulig, sikkert og fremmer nevral reparasjon hos pasienter med progressiv MS.

Studien er utført i samarbeid med Haukeland universitetssykehus, Bergen Tissue Engineering ved Universitetet i Bergen, Universitätsklinikum i Ulm, Akershus universitetssykehus (AHUS) i Lørenskog, St. Olavs Hospital i Trondheim og Universitetssykehuset Nord-Norge i Tromsø.

Studien er inne til vurdering hos den Regionale komiteen for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK) Vestlandet og Statens legemiddelverk. Anslått studiestart er 1.–2. kvartal i 2021.

 

Hovedforsker: Kjell-Morten Myhr

Det foreligger bevis for at mitokondriell dysfunksjon oppstår i hjernen til pasienter med MS samt at dette kan spille en spesielt viktig rolle i de nevrodegenerative prosessene som ligger til grunn for progressiv multippel sklerose (PMS). Denne mitokondrielle dysfunksjonen antas å kompromittere den nevronale metabolismen og overlevelsen, inkludert ATP-mangel og redusert hastighet på mitokondrie NADH-oksidasjon, noe som fører til utarming av nevronal NAD, ett av de viktigste molekylene for bioenergetisk konvertering og signalisering i menneskeceller. Vi antar at økning av nevronale NAD-nivåer kan forbedre mitokondriell funksjon og utbedre nevronell dysfunksjon og død knyttet til PMS. Vi satser derfor på å undersøke om oral nikotinamid-ribosidklorid (NR), en NAD-forløper, kan utbedre nevronell NAD-mangel og mitokondriell dysfunksjon hos pasienter med PMS.

Målet er å studere om oral nikotinamid-ribosidklorid (NR) reduserer funksjonshemmingsprogresjonen for PMS, og om dette kan være en ny terapi for denne ødeleggende MS-sykdommen.

Foreløpig er studieprotokollen under utarbeidelse for innlevering til Regional komite for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk Vestlandet, og Legemiddelverket Q-1, 2020. Estimert studiestart er 2.–3. kvartal 2021.

 

Hovedforsker: Øivind Torkildsen

B-lymfocytt deplesjonsterapier er svært effektive når det gjelder relapserende remitterende multippel sklerose (RRMS). Rituximab ser ut til å ha lik effekt og samme sikkerhetsprofil som ocrelizumab, men data om optimal dosering er begrenset og i stor grad basert på forskjellig off-label-bruk. Det mest brukte doseringsregimet i Norge er én enkelt startdose på 1 000 mg intravenøs infusjon, etterfulgt av vedlikeholdsdoser på 500 mg hver 6. måned på ubestemt tid. Rituximab tolereres godt og hyppigheten av rapporterte bivirkninger er lav. Likevel forekommer det infeksjoner, nøytropeni og hypogammaglobulinemi forekommer hos noen pasienter og kan være forbundet med alvorlige bivirkninger eller seponering av behandlingen. Data fra virkeligheten indikerer at B-celler kan tømmes over lengre tid enn dagens doseringsintervall – muligens opptil 12 måneder eller mer – og forlengede doseintervaller (dvs. utsatte doser på grunn av sammenfallende sykdom eller graviditetsplanlegging) virker trygge.

Med utgangspunkt i disse observasjonene, tar vi sikte på å undersøke om utvidede doseringsintervaller fra 6 til 12 måneder er trygge og effektive i RRMS. Vi planlegger å registrere klinisk stabile pasienter som har fått standard dose rituximab hver 6. måned i 1–3 år. Pasientene vil bli randomisert til vedlikeholdsbehandlingsgrupper (rituximab 500 mg) med doseringsintervaller på 6 måneder eller 12 måneder. Deltakerne vil bli nøye overvåket gjennom klinisk evaluering (inkludert standardisert scoring), magnetisk resonans (MR) og immuncellegenotyping, inkludert CD19 og CD27 B-celleovervåking.

Målet med studien er å evaluere effekten av forlenget doseringsintervall av rituximab (12 måneder) mot dagens standardintervall (6 måneder) og å sammenligne sikkerheten til de to doseringsregimene, inkludert frekvens av nøytropeni, hypogammaglobulinemi og infeksjoner. Vi skal også evaluere og sammenligne vaksinesvarene i de to doseringsregimene.

Det primære endepunktet for studien er andelen pasienter uten tegn på sykdomsaktivitet (NEDA) etter 2 år.

Studieprotokollen er for tiden under utarbeidelse. Den skal leveres til den Regionale komiteen for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK) Vestlandet og Statens legemiddelverk høsten 2020. Anslått studiestart er 1. kvartal i 2021.

 

Hovedforsker: Stig Wergeland

MS-SEQ – belyse den genetiske mottakeligheten for multippel sklerose ved heleksom sekvensering

Årsaken til multippel sklerose (MS) er ukjent, men det er sterke bevis for at både genetiske og miljømessige faktorer spiller inn. Det er en klar arvelighet i MS, men de involverte genene og variantene er stort sett ukjente. GWAS-studier («Genome wide association studies») har gitt litt mer innsikt ved å identifisere genetiske markører (> 200) assosiert med en modifisert risiko for MS. Disse markørene har generelt små effekter og markerer i større grad loci enn spesifikke gener. Av den grunn forblir genene og de biologiske påvirkningene stort sett ikke kartlagte. For å komme over denne begrensningen tar vi sikte på å sekvensere hele det kodende genomet (eksomet) til en stor kohort pasienter og kontrollere og bruke sensitive analysemetoder for å forstå rollen til både vanlig og sjelden genetisk variasjon i MS. I motsetning til GWAS-studier, skal designet vårt muliggjøre direkte identifikasjon av gener og molekylære påvirkninger knyttet til sykdommen og derfor hjelpe med å identifisere nye terapeutiske mål. Vi tar derfor sikte på å kartlegge hele det kodende genomet (eksomet) til 2 500 MS-pasienter og 3 500 kontrollpersoner for å belyse arveligheten til MS.

Målene er å identifisere nye genetiske risikoer for MS og mulige biomarkører for diagnose og sykdomsprogresjon og videre bruke denne kunnskapen i sykdomsmekanismer for å identifisere nye terapeutiske mål.

DNA-prøver fra ca. 2 500 MS-pasienter i det norske MS-registeret og ca. 3 000 kontrollpersoner, hovedsakelig fra HUSK-studien (https://husk-en.w.uib.no/) analyseres ved heleksomsekvensering og data blir gjort tilgjengelig for analyser fra 4. kvartal 2020. Vi skal deretter analysere dataene for mulige nye genetiske risikoer for MS eller mulige biomarkører for diagnose og sykdomsprogresjon. Videre skal vi bruke denne innsikten i sykdomsmekanismer for å identifisere mulige nye terapeutiske mål.

Studien er for tiden inne til godkjenning ved Regional komite for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk Vestlandet og kontrakten for samarbeid med HUSK og eksomsekvenseringsleverandørene er inngått.

BRUKERSTØTTE

Deltakende sentre

Det norske MS-registeret

Haukeland universitetsjukehus

Universitetet i Bergen

Finansiering

Det norske MS-registeret

Norges forskningsråd, Neuro-SysMed

Haukeland universitetsjukehus

Universitetet i Bergen